美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)的研究人员发现了一种新的遗传疾病，其特征是大脑、心脏和面部特征发育迟缓和畸形。它被命名为连锁特异性-去泛素化缺陷诱导的胚胎缺陷综合征(LINKED)，是由OTUD5基因突变引起的，该基因干扰胚胎发育的关键分子步骤。研究结果表明，新发现的途径可能对人类的发展至关重要，也可能是出生时出现的其他疾病的基础。这些信息将帮助科学家更好地了解这类疾病——包括常见和罕见疾病——并改善病人护理。研究结果发表在2021年1月20日的《科学进展》(Science Advances)杂志上。
国家牙科和颅面研究所(NIDCR)研究员、首席作者Achim Werner博士说:“我们发现的神经发育通路失调是相关综合症的基础，这只有通过来自美国国立卫生研究院的遗传学家、发育生物学家和生物化学家的团队合作才能实现。”“这项合作提供了一个机会，杏耀代理可以确定疾病的可能遗传原因，然后进一步精确地确定导致疾病的细胞事件的序列。”
项目始于David b . Beck,医学博士,博士,临床研究员丹Kastner医学博士的实验室,博士,国家人类基因组研究所(NHGRI)和co-first作者被要求咨询一位男性婴儿出生时严重的出生缺陷,包括大脑的异常,颅面骨骼、心脏和泌尿道。对兄弟姐妹和家庭成员基因组的深入检查，结合遗传生物信息学分析，揭示了OTUD5基因的突变可能是这种情况的原因。通过与其他研究类似问题的研究人员的接触，Beck发现了另外7名年龄在1到14岁之间的男性，他们与第一例患者有相同的症状，并且OTUD5基因发生了不同的突变。
该基因包含生成OTUD5酶的指令，这种酶参与泛素化，泛素化是一种分子改变蛋白质以改变其功能的过程。泛素化在调控细胞命运中发挥作用，在胚胎发育的早期阶段，干细胞被指示成为特定的细胞类型。
贝克说:“基于基因证据，我很确定OTUD5突变导致了这种疾病，但我不明白这种酶突变时是如何导致我们患者出现的症状的。”“因此，我们寻求与沃纳博士的团队合作，他们擅长利用生物化学来了解OTUD5等酶的功能。”
首先，国家卫生研究院的研究小组检查了从病人样本中提取的细胞，这些细胞在国家卫生研究院临床中心处理。通常，OTUD5通过编辑或移除某些蛋白质(底物)上的分子标记来调节其功能。但在OTUD5突变患者的细胞中，杏耀这种活性受到了损害。
使用一个方法返回成熟的人类细胞干细胞的胚胎细胞,科学家们发现,OTUD5突变与畸形发展的神经嵴细胞,引起组织的颅面骨骼,神经前体细胞,细胞,最终导致大脑和脊髓。
在进一步的实验中，研究小组发现OTUD5酶作用于少数被称为染色质重塑的蛋白质底物。这类蛋白质从物理上改变了细胞核中紧密排列的DNA链，使某些基因更容易被打开或表达。
在国家儿童健康与人类发展研究所(NICHD)研究员Pedro Rocha博士领导的合作者的帮助下，
杏耀平台总代 ，研究小组发现，OTUD5靶向的染色质重塑有助于增强胚胎发育过程中控制神经前体细胞命运的基因表达。
综上所述，研究人员得出结论，OTUD5通常可以防止这些染色质重塑被标记为破坏。但当OTUD5突变时，其保护功能丧失，染色质重塑体被破坏，导致神经前体和神经嵴细胞异常发育。最终，这些改变会导致相关患者出现的一些出生缺陷。
Werner说:“一些与OTUD5相互作用的染色质重塑者在Coffin Siris和Cornelia de Lange综合征中发生突变，这两种综合征在临床上与相关综合征有重叠的特征。”“这表明，我们发现的机制是共同发育途径的一部分，当在不同点发生突变时，将导致一系列疾病。”
“我们惊讶地发现，OTUD5通过多种功能相关的底物引发其效应，这揭示了早期胚胎发育中细胞信号转导的新原理，”Werner实验室博士后研究员、该研究的共同第一作者Mohammed a . Basar博士说。“这些发现让我们相信，OTUD5可能具有比相关患者更深远的影响。”
在未来的工作中，Werner的团队计划更全面地研究OTUD5和类似酶在开发中的作用。研究人员希望这项研究可以作为一个指导框架，揭示其他未诊断疾病的原因，最终帮助临床医生更好地评估和护理患者。
贝克说:“我们终于能够为患者家庭提供诊断，结束了一段漫长而又令人精疲力竭的寻找答案的过程。”
