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在2019冠状病毒病(COVID-19)的全球大流行中,很难理解非洲以外的人是多么幸运,能够避免致命的埃博拉病毒疾病。感染后不久,患者会出现大量呕吐或腹泻,导致约50%的患者因体液流失而死亡。埃博拉病毒只通过体液传播,这是与COVID-19病毒的一个关键区别,它帮助遏制了埃博拉病毒的传播。
 
埃博拉疫情继续在西非爆发,尽管2019年12月开发的一种疫苗以及护理和遏制措施的改善帮助遏制了埃博拉疫情。特拉华州大学的一个团队(其中包括一名由XSEDE授权项目支持的本科生)的超级计算机模拟也加入了这种混合,杏耀注册帮助破解埃博拉病毒卷曲遗传物质的防御机制。这项新研究可能有助于在埃博拉和COVID-19等其他致命病毒疾病的治疗和改进疫苗方面取得突破。
 
“我们的主要发现与埃博拉病毒核衣壳的稳定性有关,”特拉华大学(University of Delaware)化学和生物化学系助理教授胡安·r·佩利拉(Juan R. Perilla)说。紫苏是一项研究的合著者,该研究于2020年10月发表在AIP化学物理杂志上。研究重点放在了核衣壳上。核衣壳是一种蛋白质外壳,可以抵御埃博拉病毒用来复制自身的遗传物质——人体的防御系统。
 
苏瑞拉说:“我们发现,埃博拉病毒已经进化到通过与RNA和遗传物质形成静电相互作用来调节核衣壳的稳定性。”“RNA和核衣壳之间有一种相互作用使其保持在一起。”
 
与冠状病毒一样,埃博拉病毒依靠杆状螺旋状的核衣壳来完成其生命周期。特别是,被称为核蛋白的结构蛋白以螺旋排列的方式组装起来,包裹形成核衣壳的单链病毒RNA基因组(ssRNA)。
 
Perilla和他的科学团队的研究寻求核衣壳稳定性的分子决定因素,如ssRNA遗传物质是如何包装的,系统的静电势,以及螺旋组装中的残留物安排。这一知识对于开发对抗埃博拉病毒的新疗法至关重要。然而,即使是世界上最好的实验实验室也无法实现这些洞见。然而,计算机模拟可以并且确实填补了这一空白。
 
“你可以把模拟工作看作是实验工作的理论延伸,”研究合著者、紫苏实验室本科生研究员Tanya Nesterova说。她说:“我们发现RNA带有很高的负电荷,并通过静电与大部分带正电荷的核蛋白相互作用,帮助稳定核衣壳。”
 
Nesterova在2019年通过XSEDE专家指导生产工作、教育和研究机会(赋权)奖学金获得资助,该奖学金支持本科生参与XSEDE的实际工作。

“这是一个有效的项目,”她说。“今年夏天,我们使用了桥梁等计算资源。我们还与协调员进行了定期沟通,以确保我们的工作进展正常。”
 
该团队开发了一个埃博拉病毒核衣壳的分子动力学模拟系统,该系统包含480万个原子。他们使用了2018年10月发表在《自然》(Nature)杂志上的埃博拉病毒的低温电子显微镜结构作为构建模型的数据。
 
“我们建立了两个系统,”该研究的合著者、紫苏实验室的博士生徐超一(音译)说。“其中一个系统是带有RNA的埃博拉病毒核衣壳。而另一个只是作为对照的核衣壳。”
 
徐解释说:“在我们建造完整个管道之后,杏耀游戏帐号我们把每个核衣壳放在一个类似于细胞的环境中。”他们基本上加入了氯化钠离子,然后调整浓度,使之与细胞质中的浓度相匹配。他们还在核衣壳周围放了一个水盒。“然后我们进行了一个非常强大的模拟,”徐补充道。
 
美国国家科学基金会(nsf)资助的极端科学与工程发现环境(XSEDE)授予了该团队在德克萨斯州高级计算中心的stampede系统和匹兹堡超级计算中心的桥梁系统上的超级计算拨款。
 
“我们非常感谢XSEDE提供的超级计算机资源,使这项工作成为可能。XSEDE还通过网络课程提供培训,这很有帮助。”
 
“在stampeder2上,我们可以在数百甚至数千个节点上运行模拟,”徐继续说道。“这使得我们能够模拟更大的系统,例如埃博拉病毒的核衣壳。这个模拟是不可能在本地完成的。这一点非常重要。”
 
Nesterova补充道:“我喜欢桥梁,当你运行一个模拟时,你可以在它完成和开始时更新它。她说,这有助于创建Slurm脚本,帮助管理和调度计算集群上的作业。
 
“我们刚刚开始在埃博拉项目中使用Frontera,”徐补充说。Frontera是TACC的NSF旗舰一级系统,在Top500全球排名第9位。“它更强大,因为它拥有最新的CPU架构。而且速度非常快。”
 
“Frontera是TACC基础设施的一部分,”Perilla说。“我们知道会有哪些开发工具,还有排队系统和这些机器的其他复杂之处。这很有帮助。就架构而言,我们熟悉Stampede2,尽管这是一个不同的机器。Stampede2的经验让我们可以迅速开始使用Frontera,”他说。
 
科学小组模拟了埃博拉病毒核衣壳内原子的相互作用,并测量了它们随时间的变化,得出了有关原子相互作用的有用信息。他们发现的一件事是,没有RNA,埃博拉病毒核衣壳仍保持管状形状。但是核蛋白单体的排列变得混乱,它的螺旋对称失去了。而RNA保持了螺旋结构。他们的结果表明,RNA结合稳定了螺旋结构,并保留了埃博拉病毒核衣壳的结构。
 
研究小组还发现核蛋白残基和ssRNA之间的重要相互作用,以及两个核蛋白之间的相互作用。
 
“形成螺旋排列的核蛋白对之间有两种界面。我们找出了这些界面中哪个起着更重要的作用。我们可以以这个界面为目标,破坏螺旋结构的稳定性,或者在很大程度上稳定螺旋结构,这样病毒的核衣壳就无法分解了。”

埃博拉病毒是一种坚韧的有机体,因为它严格控制着自己的大分子组装。Perilla建议,与其尝试设计破坏核衣壳的药物,一个好的策略可能是做相反的事情。
 
“如果让它太稳定,就足以杀死病毒,”他说。他借鉴了自己在艾滋病毒研究方面的经验,希望找到药物靶点,以过度稳定埃博拉病毒,防止其释放遗传物质,这是复制埃博拉病毒的关键步骤。
 
紫苏对其他受到严格控制的病原体,如冠状病毒和乙型肝炎病毒,提出了类似的策略。“可以这么说,他们是一个甜蜜的地点。我们知道什么能带来稳定。其他研究团队也可以看看这是否是一个很好的用药位点,使其具有实体性或超稳定性, 杏耀平台总代 ,”Perilla说。
 
展望未来,Perilla表示,他的实验室将更密切地研究ssRNA序列的细节,以及它是否能使埃博拉病毒核衣壳管稳定。如果是这样,那么一些区域可能会暴露出来,并首先被转录,这与细胞核内发生的情况类似。苏瑞拉说,这将是“闻所未闻的病毒”,在RNA调节转录方面的极端先进行为。
 
Perilla说:“我们知道会有更多的病原体接踵而至,尤其是现在的冠状病毒,它们可以阻止世界。不仅研究一种病毒,而且利用这些技术研究一种新病毒,比如冠状病毒,对社会是有益的。此外,培训像Tanya这样的新生的能力,在培训下一代、传播其他病毒的知识和应对当前问题方面,为纳税人提供了他们的钱是值得的。”

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