简介:

 

摘要成功研制了一种以纳米医学为基础的恶性胶质瘤的化学免疫治疗策略。体内实验表明，将表阿霉素包封纳米胶束(Epi/m)与免疫检查点抑制剂(ICI)联合使用，可以根除pten阴性的GBM，该GBM单独对ICI高度耐药。由于Epi/m联合ICI的协同作用，肿瘤浸润T细胞(tumor-浸润T cells, TIL)等抗肿瘤免疫细胞数量显著增加，可有效杀伤癌细胞。另一方面，干扰免疫应答的瘤内骨髓源性免疫抑制细胞(MDSC)明显减少。CIT还提供了强大的免疫记忆效应，以对抗肿瘤，有效地排斥新植入的pten阴性GBM细胞在大脑。虽然免费表柔比星会对器官造成损害，特别是造血器官，杏耀代理但我们的纳米药物策略显著减少了这些副作用，改善了免疫反应。Epi/m已经进入其他癌症类型的临床试验，这种CIT策略有望在未来转化为临床评估。这些结果已经被美国化学学会于8月6日发表在ACS Nano(2019年影响因子= 14.588)上。

 

纳米医学创新中心(主任:Kataoka Kazunori Kataoka教授，地点:川崎市，缩写:iCONM)宣布，在与东京大学工程研究生院生物工程系的合作研究中，一种新的胶质母细胞瘤(GBM)治疗方案在小鼠身上得到证实。GBM是一种进展极快且预后极差的脑肿瘤(5年生存率:10.1%)。虽然有几种化合物正在临床研究中进行评估，但没有明显改善生存期的治疗方案。PTEN基因(注1)是一种抑癌基因，其异常的患者尤其对现有的治疗方法具有高度的耐药性，医疗需求也较高。一般来说，免疫检查点抑制剂(ICIs)(注2)被认为对GBM无效，因为GBM在低T细胞浸润时具有免疫抑制作用。在本文提出的方法中，iCONM的纳米药物传递技术允许表柔比星选择性的肿瘤聚集到肿瘤组织，导致免疫原性细胞死亡(ICD)(注3)，从而导致局部ICD与ICI协同。因此，这种以纳米药物为基础的化学免疫疗法(CIT)(注4)对脑移植GBM的小鼠(以下简称小鼠GBM模型)有效，并成功地显著延长了小鼠的生存期。负载表阿霉素的纳米胶束处理小鼠显示细胞毒性T细胞(TIL)浸润(注5)和骨髓源性免疫抑制细胞(MDSC)减少(注6)，最终观察到免疫检查点功能的抑制。

 

在GBM中，PTEN基因经常发生突变，导致免疫抑制途径，促进对ICIs的抗性。因此，在PTEN基因正常的小鼠GBM模型中，ICIs可以根除40%的肿瘤，而在PTEN基因被敲除的小鼠模型中，ICIs不能延长小鼠的生存期。在细胞水平上，我们发现pten缺陷细胞(CT2A-luc)表达的PDL1大约是正常细胞的5倍，这可能与ICI的治疗耐药有关。由于表阿柔比星在肿瘤(如乳腺癌)中显示出抑制PDL1表达的能力(注7)，如果能将足够量的表阿柔比星注入GBM病变，则有可能降低GBM的PDL1水平。因此，CIT使用含表柔比星纳米微粒(epirubicin, Epi/m)联合ICI(注8)用于增强对GBM的抗肿瘤效果。

 

在PTEN表达正常(GL261-luc)的GBM模型中，杏耀Epi/m (Epi基础上5mg /kg) + anti-PD1抗体(5mg /kg)均使小鼠存活70天以上，存活时间明显延长。在本模型中，pbs处理的小鼠在30天内死亡，仅抗pd1抗体(5 mg/kg)处理的小鼠使40%的小鼠存活至少70天，Epi/m (5 mg/kg Epi基础)使80%的小鼠存活超过70天。而在pten不足模型(CT2A-luc)中，Epi/m (Epi基础上5mg /kg) + anti-PD1抗体(5mg /kg)仅使30%的小鼠存活70天以上，其他对照组未证实明显的存活效果。当Epi/m(以Epi为基础)剂量增加至15 mg/kg时， 杏耀娱乐总代团队教程，结合抗pd1抗体(5 mg/kg)， 90%的小鼠均能存活70天以上，显著延长小鼠存活时间。