尽管在管理哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)方面取得了进展，但这两种呼吸系统疾病的症状控制不佳可导致严重的呼吸短促、住院甚至死亡。

 

“只有约50%的哮喘患者,患有慢性阻塞性肺病的比例更低,达到适当的控制与现有药物肺部炎症和气道收缩,”斯蒂芬·利吉特说,医学博士,副主任南佛罗里达大学的研究Morsani医学院和普遍服务基金健康的医学教授,分子药理学和生理学,生物医学工程。“所以，杏耀开帐号我们的药物设备显然缺少一些东西来帮助所有这些患者。”

 

利格特博士的实验室已经发现了几种苦味感受器(TAS2Rs)亚型——G蛋白偶联感受器在肺深处的人类平滑肌细胞上表达。在哮喘和慢性阻塞性肺病中，支气管周围的平滑肌收紧会使气道变窄，减少空气流量。利格特博士的实验室发现，当这些味觉感受器被激活时，气道就会打开。他们现在正在寻找新的药物，通过靶向平滑肌TAS2Rs打开狭窄的气道来治疗哮喘和其他阻塞性肺病。

 

一种有前途的支气管扩张剂激动剂登上了榜首

 

在11月5日发表在ACS药理学和转化科学上的一项临床前研究中，Liggett博士和他的同事鉴定了18种新的化合物(激动剂)，它们可以激活苦味受体亚型TAS2R5来促进人类气道平滑肌细胞的松弛(扩张)。这个跨学科研究小组发现1,10菲罗啉-5,6-二酮(简称T5-8)是几种先导化合物(候选药物)中最有希望的。T5-8的效力比其他一些被测试的化合物强1000倍，它在实验室培养的人类气道平滑肌细胞中表现出了显著的效力。

 

在这个药物发现项目中， 杏耀娱乐移动客户端下载。，利格特博士的实验室与旧金山大学文理学院化学教授兼主席吉姆·莱希博士和罗格斯大学罗伯特·伍德·约翰逊医学院药理学教授史蒂文·安博士合作。

 

在之前进行的广泛筛选中，另一个研究小组发现只有一种化合物能够结合并特异性激活TASR5苦味受体——尽管效果明显有限。以这种特殊的激动剂(论文中称为T5-1)为起点，该团队依靠他们的集体纪律来设计新的激活剂，旨在为人类提供更好的药物配置。

 

“我们提出的两个关键问题是:‘有没有可能找到一种更有效的激动剂来激活这种受体?以及“考虑到我们发现的药效，吸入是否可行?”’”这篇论文的主要作者利格特博士说。“T5-8是效果最好的支气管扩张剂。还有一些其他的药物也很好，所以我们现在有多种潜在的新药来实施下一步。”

 

研究人员开发了筛选技术来确定这18种化合物的效力和有效性。一项生化测试评估了这些新的激动剂如何激活从非哮喘供体肺中分离出来的气道平滑肌细胞的TAS2R5。然后，研究人员使用一种被称为磁扭转细胞术的技术验证了这种方法对气道平滑肌松弛的影响。

 

“团队科学”解决的是一个结构性问题

 

“我们面临的最大挑战是没有TAS2R5的三维晶体结构，所以我们不知道T5-1激动剂是如何与神秘的苦味受体结合的，”利格特博士说。“通过融合我们在受体、药理学、生理学和药物开发方面的优势，我们的团队能够取得突破。”

 

T5-8优于所有其他筛选的支气管扩张剂激动剂，杏耀注册帐号最大松弛反应(50%)显著高于沙丁胺醇(27%)。沙丁胺醇属于唯一一类直接支气管扩张剂(β-2激动剂)，可用于治疗哮喘和COPD引起的喘息和呼吸短促。然而，这种药物或它的衍生物，通常作为抢救吸入剂开处方，并不是对所有患者都有效，过度使用与住院人数增加有关，利格特博士说。“使用两种不同类型的药物，以不同的方式打开气道，将是帮助患者最佳控制症状的重要一步。”

 

ACS药理学论文强调了转化研究在弥合实验室发现和改善人类健康的新疗法之间的差距方面的重要性，他补充道。“这项研究发现了一种药物，成功地满足了将该化合物作为靶向气道受体TAS2R5的潜在一级支气管扩张剂进行首次试验所需的大部分标准。”